骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以病态造血为特征的髓系肿瘤，可导致无效克隆造血，并存在危及生命的感染或出血以及进展为急性髓系白血病(AML)的风险。疾病风险来源于许多因素，包括血细胞的减少程度和类型，骨髓原始细胞的比例，细胞遗传学以及分子学改变。高危MDS患者生存期较短，治疗旨在减少MDS并发症，改善生活质量和延长生存期，治疗选择包括异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)、使用去甲基化药物、创新治疗和临床试验。哈佛大学医学院Andrew Brunner教授对高危MDS患者的治疗策略进行了阐述和分享，小编将主要内容整理如下。
allo-HSCT
对于高危MDS患者最初会考虑进行HSCT的潜在可能性。随着替代供者选择性增多(包括单倍体相合供者)，以及预处理方案的改进，HSCT是目前唯一可能治愈MDS的疗法，越来越多的MDS患者考虑进行HSCT。选择HSCT需要平衡获益和风险，特别是移植相关的死亡风险(尽管在非移植治疗中也存在较高的死亡风险)。
几项回顾性研究的结果显示，HSCT可提高高危MDS患者的生存获益，且此获益已被认可。最近，在BMT CTN 1102前瞻性研究中证实了早期HSCT的获益，HSCT相对非移植治疗明显提高了患者的生存获益(3年总生存[OS]率 48% vs 27%，p=0.0001)。在非移植治疗组，避免移植似乎没有任何早期优势，且可在早期观察到HSCT组的生存曲线优于非移植组。
虽然HSCT治疗仍存在一些可改进的问题，例如如何改善患者移植前状态?如何选择最佳候选患者?但早期进行移植仍然是高危MDS患者的标准治疗方案。
去甲基化药物治疗
无论是否进行移植，大多数高危MDS患者均适合去甲基化药物(HMA)阿扎胞苷或地西他滨治疗。HMA在过去二十年中是高危MDS患者的治疗基石和标准治疗，基于AZA001研究，患者随机分配至阿扎胞苷组或“医生选择方案”组，结果提示阿扎胞苷可延长患者的生存期。阿扎胞苷和地西他滨尚未进行头对头前瞻性对照研究，但更大样本量的人群研究表明，两种药物在生存获益方面的差异甚小。地西他滨的口服剂型通过添加胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine可获得等效的药代动力学(PK)，并获批用于高危MDS和慢性粒-单核细胞白血病(CMML)患者。
尽管与替代或支持治疗相比，HMA可改善治疗反应且延长生存期，但患者预后仍不是最佳。只有少数患者HMA治疗后达到缓解，5年生存率不到10%。通过不断优化HMA单药治疗，与来那度胺，伏立诺他或伊达比星进行联合用药，但联合用药相比HMA单药没有延长生存期。当然MDS患者的治疗目标在整个治疗过程中可能各不相同。对于即将进行移植的患者，减轻疾病负担和获得更深的缓解非常重要，选择达到这些目标的治疗方案成为优选。然而对于推迟移植或不适合移植的患者，血细胞减少的改善可能更为重要，减轻输血依赖或减少感染和出血风险。考虑到HMA治疗的姑息性性质，延长生存期仍然是主要目标，但其他疗效缓解也很重要，值得进一步研究。对HMA治疗无效或出现疾病进展的这部分患者存在显著未满足的治疗需求，该组患者的生存期较短，通常小于6个月，且无标准治疗选择。
靶向治疗和未来方向
除HSCT和HMA治疗外，高危MDS的治疗管理具有异质性，需根据患者的临床和个体需求进行调整。尽管支持治疗的进展意味着很多高危MDS患者有机会接受HMA治疗，但一些拒绝HMA或存在其他严重合并症的患者，使HMA的应用具有挑战性。在IPSS-R中危MDS中应用低危MDS的试验疗法可能是合理的，例如红细胞生成刺激剂(ESA)治疗或者Luspatercept用于红细胞输注依赖患者中。但是处在MDS与AML疾病区分交界处的患者，可采用AML的治疗策略，例如，NPM1突变的MDS患者对7+3方案诱导化疗或HMA+维奈克拉的缓解率较高。少数MDS患者(<10%)携带IDH1或IDH2突变，此类突变在AML患者中更常见，对于这类携带突变的患者，使用靶向抑制剂Ivosidenib或Enasidenib可获得有意义的治疗反应。
最近的研究成果表明，越来越多治疗高危MDS的药物出现在大众视野中。目前有多项III期研究评估高危MDS的新型联合治疗，包括HMA联合Pevonedistat(NCT03268954)，联合APR-246用于TP53突变MDS患者(NCT03745716)，联合抗TIM3抗体MBG453(NCT04266301)，联合抗CD47抗体Magrolimab(NCT04313881)，还有联合维奈克拉(NCT04401748)。在治疗中增加新的活性药物将是值得探索的，并可能发现治疗疾病的新型策略，包括不同的诊断方法，提高治疗反应和巩固维持治疗方案。
参考来源：Andrew Brunner, 2021 SOHO. EXABS-149-MDS.