慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，BTK抑制剂(BTKi)的出现使CLL进入了靶向治疗时代，目前国内外指南均推荐BTKi作为CLL的优选方案，这也对治疗的安全性提出了更高要求。阿可替尼是全球首款新一代具有高选择性的BTKi，既往研究已证实其在CLL中具有良好的疗效和安全性，有利于患者长期治疗。2023美国血液学会(ASH)年会也最新公布了多项关于阿可替尼在CLL中应用的摘要。
第65届ASH年会在圣迭戈成功召开，我国学者入选近500篇摘要，160余位临床医生(尤其是年轻医生)现场参与，将中国血液之声传递至ASH年会，推动血液学发展进步。
近年来，随着BTKi小分子靶向药物的出现，CLL已进入靶向治疗时代，使患者获得长期生存，但治愈率和缓解率仍有待提高。最近，全球首个新一代BTKi阿可替尼正式进入国内，目前已被国内外权威指南(包括NCCN、CSCO指南)共同推荐为CLL患者的优选治疗方案1-2。
2023ASH年会公布了新一代BTKi的III期ELEVATE TN临床研究结果3，旨在评估阿可替尼±奥妥珠单抗(A±O)对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗(O+Clb)治疗初治CLL/小淋巴细胞白血病(TN CLL/SLL)患者的疗效。结果显示，中位随访74.5个月，A+O组和A组中位无进展生存期(PFS)均未达到，而O+Clb组中位PFS仅27.8个月，A+O和A治疗使患者疾病进展或死亡风险降低了86%和77%，三组预计72个月PFS率分别为78%、62%和17%(P=0.0229;图1)。总生存(OS)方面，三组均未达到中位OS，但A+O组的OS显著长于O+Clb组(HR：0.62;P=0.0349)。即使后线允许交叉治疗的情况下，A+O组维持了长期生存获益，三组预计72个月OS率分别是84%、76%和75%(图2)，A+O对比免疫化疗有显著的OS获益，是目前新一代BTKi中唯一对比免疫化疗有OS获益的疗法。
图1. A+O、A、O+CIb组的PFS曲线
图2. A+O、A、O+Clb组的OS曲线
阿可替尼在CLL患者中疗效良好，有望使其获得长期生存。希望我国尽快进行相关真实世界研究，评估阿可替尼与免疫化疗联合方案相较单药治疗或其他化疗药物/第一代BTKi的疗效和安全性，从而获得更高的说服力。
针对复发或难治(R/R)CLL患者，长期随访40.9个月的ELEVATE-RR研究4结果显示，在高危(11q-和17P-)、中位治疗更后线的R/R CLL患者中，阿可替尼PFS非劣于伊布替尼，且两组患者PFS生存曲线提示阿可替尼比伊布替尼疗效有早期获益的趋势。目前BTKi长期治疗是CLL患者标准治疗方案之一，治疗过程中需重点关注安全问题。
由于脱靶效应，部分患者在第一代BTKi应用过程中会出现较为严重的不良反应，如房颤、血小板下降或出血，高龄患者甚至会终止治疗。新一代BTKi获批上市后，增加了患者的用药选择，在临床实践中使更多的患者获益。
在国际知名ELEVATE RR研究中，与阿可替尼相比，接受第一代BTKi治疗的R/R CLL患者房颤(16.0% vs 9.4%)、高血压(23.2% vs 9.4%)和出血(51.3% vs 38.0%)等不良事件的发生率以及因不良事件(AE)导致治疗中止(21.3% vs 14.7%)的发生率更高，新一代BTKi阿可替尼表现出良好的安全性4。
2023年ASCO会议上一项纳入ASCEND研究个体数据与ALPINE研究公布数据的非锚定匹配校正间接分析(MAIC)结果提示，阿可替尼与泽布替尼研究者评估的PFS的MAIC风险比(HR)相似(HR=0.90，95%CI: 0.60-1.36)，表明两者疗效相似。但在安全性方面，严重AE(OR：0.61，95%CI：0.39-0.97)、高血压(任何等级：OR：0.18，95%CI：0.09-0.37;≥3级：OR：0.22，95%CI：0.09-0.54)、任何级别的出血(OR：0.54，95%CI：0.34-0.87)或导致剂量减少的AE(OR：0.30，95%CI：0.14-0.67)，阿可替尼较泽布替尼发生率显著降低5(图3)。
图3. MAIC分析比较阿可替尼及泽布替尼单药在R/R CLL中的安全性
CLL好发于65岁以上患者，高血压等心血管疾病是老年人常见的并发症。2023ASH年会公布的一项Poster对阿可替尼多项全球性研究中的新发或恶化的高血压事件进行累积分析，并使用美国联邦老年医疗保险支付数据库(Claims data)将这些数据与CLL患者治疗开始前的高血压患病率进行比较，结果显示，接受A±O治疗的CLL患者(3.844和3.926)新发或恶化高血压的暴露校正发生率低于免疫化疗及伊布替尼对照组，CLL12研究中接受安慰剂的患者新发或恶化高血压发生率与ELEVATE-TN研究中接受阿可替尼单药治疗患者发生率相似(8.3% vs. 8.9%)，此外，临床试验中，中位治疗暴露量下，阿可替尼单药治疗的高血压发生率与Claims data中患者治疗开始前观察到的高血压患病率相似(55.7% vs. 47.3%~66.1%)(图4)。总之阿可替尼治疗并未加重已有高血压的恶化程度或增加新发高血压风险6。
图4. Claims data中治疗开始前及临床试验中阿可替尼单药/联合治疗后的高血压发生率
BTKi的主要副作用包括出血/血小板减少、房颤和高血压，若其发生率降低则表明该BTKi较为安全。随着人口老龄化的发展，CLL患者数量会逐年增长，对于老年患者，无论是否伴有心血管疾病、血栓疾病或其他，均应关注BTKi用药安全性，提高患者生活质量。
BTKi的安全性与规范化应用BTKi密切相关，如CAR-T疗法从末线前移至二线治疗，双特异性抗体、抗体偶联药物从过去的二线/三线治疗进入到一线/二线治疗，未来新一代BTKi也可能因其较小的副作用获批用于一线治疗。随着新一代BTKi在中国应用的范围越来越广，可通过真实世界研究来验证其单药或联合其他药物为患者带来的生存获益。此外，新一代BTKi阿可替尼的出现，也为第一代BTKi耐药的患者带来了新的希望。
创新对于医疗发展至关重要，新一代BTKi已在我国获批用于治疗R/R套细胞淋巴瘤，并已进入医保。随着CLL患者逐年增加，希望将新一代BTKi长期治疗CLL也纳入医保，以惠及更多老年CLL患者。通过基本医保、大病保险和医疗救助三重保障，同时补充惠民保等商业保险，让老百姓用得起、用得上好药。
总结
自BTKi问世以来，CLL患者生存得到显著改善。以阿可替尼为代表的新一代BTKi，相比第一代BTKi具有特异性更高、安全性更高、疗效显著等优势，在ELEVATE TN和ELEVATE RR多个临床研究中展现出良好的应用价值，且对于老年CLL患者也表现出良好的安全性。未来，需注重老年CLL患者的规范化用药管理，加强多学科或交叉学科的协作与发展，以惠及更多CLL患者。