TQB3909是一种新型、高选择性BCL-2抑制剂，已显示出诱导更深层缓解的潜力。在9月13日-9月17日召开的2024 ESMO年会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）齐军元教授报告了TQB3909在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓系白血病（AML）患者中的首次人体试验结果，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对该研究进行点评，以飨读者。
01研究方法 TQB3909-I-01（NCT04975204）是一项I期研究，包括剂量递增和扩展阶段。主要研究目的是评估安全性和有效性，并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。NHL患者（100-1200mg QD）和AML患者（200-800mg QD）接受剂量递增的TQB3909治疗。对两个队列分别采用3+3设计来评估剂量限制性毒性（DLT）。 02研究结果 截至2024年8月7日，共有69例患者接受治疗。患者基线特征如表1所示。52例NHL患者（18例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[CLL/SLL]，34例NHL）接受了TQB3909治疗，剂量分别为100mg（n=6）、200mg（n=9）、400mg（n=26）、600mg（n=5）、800mg（n=3）和1200mg（n=3）。17例AML患者接受了TQB3909治疗，剂量分别为200mg（n=4）、400mg（n=7）、600mg（n=3）和800mg（n=3）。 表1 所有CLL/SLL患者（100%，n=18）均有TEAE和TRAE报告。78%的患者发生≥3级TEAE和TRAE。50%的患者出现了药物中断，11%的患者出现了药物剂量减低。CLL/SLL患者中最常见的TEAE如图1所示。
图1 TEAE和TRAE在NHL患者中的发生率分别为100%和97%（n=34）。≥3级TEAE和TRAE发生率分别为59%和50%。32%的患者出现了药物中断，9%的患者出现了药物剂量减低。NHL患者中最常见的TEAE如图2所示。
图2 截至2024年7月25日，18例CLL/SLL患者中位随访时间为13.1（0.3，20.8）个月，患者的总缓解率（ORR）为89%，完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为50%，中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）均未达到；BTK抑制剂难治患者（12例）的ORR为83%，CR/CRi率为50%，mDOR和mPFS均未达到（图3）。 图3 中位随访5.8个月（0.1，28.3），38%（12/32）的B-NHL患者获得缓解（MCL 4例，MZL 3例，DLBCL 2例，WM 2例，FL 1例），最长DOR为25.8个月+。MCL、MZL、DLBCL、WM和FL患者的ORR分别为44%、33%、25%、50%和33%，AlTL患者（2例）均无缓解（图4）。 图4 03研究结论 TQB3909在R/R B-NHL患者中显示出显著的疗效，且具有可控的安全性，为BTK抑制剂难治的B-NHL患者（包括CLL/SLL患者）提供了一种有前景的治疗方案。
马军教授点评 BCL-2是一种抗凋亡蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括NHL。BCL-2抑制剂通过抑制BCL-2蛋白的功能，恢复肿瘤细胞的程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。TQB3909作为一种新型、高选择性的BCL-2抑制剂，其初步临床数据展现出了令人鼓舞的疗效与安全性特征，特别是在R/R NHL患者中。 从安全性角度来看，大多数不良事件为可管理且预期之内，特别是≥3级不良事件的发生率在可控范围内。药物中断和剂量减低的比例相对较低，表明TQB3909在多数患者中的耐受性良好，这为后续的临床应用奠定了坚实的基础。其次，在疗效方面，TQB3909在CLL/SLL及多种B-NHL亚型中均表现出了显著的抗肿瘤活性。特别是CLL/SLL患者的ORR达89%，CR/CRi率也达到了50%，这一数据不仅验证了BCL-2抑制剂在CLL/SLL治疗中的重要作用，也进一步凸显了TQB3909的潜在治疗价值。此外，对于BTK抑制剂难治的患者群体，TQB3909同样展现出了良好的疗效，为这部分治疗选择有限的患者提供了新的希望。 尽管中位随访时间相对较短，但已有多例患者获得缓解，且最长缓解持续时间超过25个月，这提示了TQB3909可能具有持久的抗肿瘤效应。同时，TQB3909在不同B-NHL亚型中的疗效差异也提示了未来研究应进一步探索其最佳适用人群及联合治疗方案，以最大化患者的临床获益。
