成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤(Ph– ALL/LL)的治疗成功，取决于患者是否达到完全缓解(CR)及微小残留疾病(MRD)深度缓解。既往试验证明，在18-35/45岁的青少年和年轻成人患者中，现代儿童化疗方案对比于传统成人化疗方案具有一定的优越性，儿童化疗方案可使生存率达到约65%-70%，低危患者的生存率更高。培门冬酶是重要的抗白血病药物之一，显著改善了ALL儿童和年轻成人患者的预后。意大利成人血液病工作组(GIMEMA)开展了一项临床试验(LAL1913;NCT02067143)，将培门冬酶添加至年轻Ph– ALL/LL化疗方案中，探索了培门冬酶改良方案在年轻成人患者中的疗效。
研究方法
该试验的纳入了年龄在18-65岁的初治Ph- ALL/LL患者。该试验纳入的患者均接受了8个疗程的化疗，在第1、2、5和6个疗程中，研究者添加了培门冬酶2000 IU/m2;对于年龄超过55岁的患者，方案中培门冬酶、环磷酰胺、伊达比星和甲氨蝶呤的剂量均有所减低。在血清转氨酶水平不超过5倍正常上限、胆红素低于3 mg/dL、淀粉酶/脂肪酶低于3倍正常上限的情况下，纳入患者预先接受氢化可的松100mg，再接受培门冬酶。
研究者依据患者的临床风险特征和MRD状态，进行危险分层，从而确定患者是否符合接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的条件。所有达到CR的患者在以下4个时间点接受骨髓MRD检测：诱导结束后第4周(TP1)、第10周(TP2)、第16周(TP3)和第22周(TP4)。
研究结果
患者临床特征
该研究最终纳入的可评估患者为203例。在所有患者(n=203)中，中位年龄为39.8岁(范围：18-65岁);年龄>55岁的患者占19.2%;68.5%(n=139)为B细胞ALL/LL(B-ALL/LL)，31.5%(n=64)为T细胞ALL/LL(T-ALL/LL);9.8%(n=20)为骨髓原始细胞低于20%的淋巴细胞性淋巴瘤(T表型=19例;P<0.001)。对于细胞遗传学特征，16例患者存在KMT2A重排或t(11;19)易位，17例存在其他不良核型，4例检测到t(1;19)易位(TCF3:PBX1)，14例检测到超二倍体。在88例可评估患者中，28例(31.8%)有Ph样基因特征。在所有患者中，56.7%(n=115)为标危，9.9%(n=20)高危，33.4%(n=68)极高危。具体临床特征见表1。
表1.所有可评估患者的临床特征
中位随访时间为38.7(范围：2.2-64.2)个月，185例患者(91.1%)经过1(n=173)或2(n=12)个疗程的诱导治疗，达到CR，B-ALL/LL和T-ALL/LL患者的CR率分别为87.1%和100%(P=0.001)。在139例B-ALL/LL患者中，早期死亡和耐药的发生率分别为7.2%(n=10)和5.7%(n=7)。在难治性患者中，4例有Ph样基因特征。
在151例MRD可评估患者中，114例患者(75.5%)MRD阴性;37例MRD阳性(24.5%)，其中TP2时MRD水平≥10−4为30例。标危、高危和极高危组的MRD阴性率相似;37例MRD阳性患者中，12例有Ph样基因特征。在TP1时，164例可评估患者中，56%患者的MRD水平低于10-4(43%MRD阴性);在TP2时，153例可评估患者中，80%低于10-4(68%MRD阴性);在TP3时，84%低于10-4(68%MRD阴性);在TP4时，95%低于10-4(84%MRD阴性)。
生存数据结果
中位总生存期(OS)、无事件生存期(EFS)和无病生存期(DFS)未达到，3年预估OS率、EFS率和DFS率分别为66.7%、57.7%和63.3%，超过了该研究的主要目标—2年DFS率大于55%。意向治疗人群分析结果表明，化疗组3年DFS率74%，移植组50%(P=0.0022)。排除13例不接受缓解后治疗的患者，移植组(n=59)的3年DFS率为71%(allo-HSCT=56例;ASCT组=3例)，化疗组(n=113)63%。由于移植组患者早期复发风险高，且CR后中位5.1个月才接受移植，研究者进行了时间依赖性分析，结果表明，移植组3年DFS率为75%，未移植组为26%。具体生存结果见图1。
在多因素分析中，年龄≤40岁和MRD阴性与DFS较长显著相关。依据年龄和MRD状态进行分组的生存分析表明，18-40岁且MRD阴性组的3年DFS率86%，年龄>40岁组为64%，MRD阳性组为65%，年龄>40岁且MRD阳性组为25%。对于细胞遗传学特征，Ph样B-ALL组预后更差，3年EFS率23%，非Ph样B-ALL组为68%。具体结果见图2。2级及以上培门冬酶相关毒性事件主要发生于诱导治疗的第1个疗程期间，2例患者在该阶段死亡;后续治疗中，2级及以上培门冬酶相关毒性事件较少见。
研究结论
该研究表明，培门冬酶添加至年轻成人ALL化疗方案是可行的，能够提高年龄<65岁费城染色体阴性ALL/LL患者的生存率;年龄和MRD状态对于ALL患者预后至关重要;相较于费城染色体阴性，伴Ph样基因特征的ALL患者预后显著较差，可能需要更好的治疗策略。