《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2022年版)》是经过中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组和中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会的多位专家共同讨论完成的我国首部针对首次复发多发性骨髓瘤的诊治指南。本期微课堂特邀福建医科大学附属协和医院战榕教授对该指南进行解读。
多发性骨髓瘤(MM)目前仍无法治愈，从意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)到MM，以及初治MM到复发/难治性MM的进展过程中，正常细胞从突变获得恶性表型开始，在自然进程或治疗压力下逐步累积多种突变，使骨髓中免疫效应细胞减少而免疫调节细胞增多，逐步形成免疫抑制的肿瘤微环境，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸并进一步促进MM细胞增殖、存活和耐药，从治疗中存活下来的细胞可通过多种机制导致疾病复发(图1)，包括遗传驱动介导的对治疗原发性耐药，治疗期间细胞处于静息状态或细胞获得突变或表观遗传学改变。由于上述克隆演变、骨髓微环境变化等复杂因素，疾病的治疗将面临更大挑战1。而对于多线复发患者，随着治疗线数的增加，患者预后也越来越差。
*不同颜色圆圈代表具有独特基因型或“驱动”病变的亚克隆
图1 治疗对MM克隆演变的影响
真实世界研究发现，许多MM患者只能接受到2-3线治疗。基于近5000例患者临床资料的欧洲真实世界研究数据显示，61%的患者只能接受到2线治疗，38%的患者能接受到3线治疗，接受后线治疗的患者明显减少2。因此，首次复发时的治疗对MM患者至关重要。
由于复发的表现形式多样，目前国内外MM疗效判定标准中没有对复发进行统一定义，根据复发的形式常用以下指标：临床复发、生化复发、完全缓解后复发、微小残留病由阴转阳的复发。《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南(2022年版)》3将MM患者在接受一线治疗期间或治疗后曾达到过疾病缓解，并出现以上情况之一定义为“首次复发”。
其中“临床复发”定义为符合以下一项或多项：①出现新的骨病变(骨质疏松性骨折除外)或软组织浆细胞瘤;②明确的(可测量病变最大垂直径乘积之和增加50%且绝对值≥1cm)已有的浆细胞瘤或骨病变增加;③高钙血症(校正血清钙>2.75mmol/L);④血红蛋白浓度下降≥20g/L(与治疗或非骨髓瘤因素无关);⑤从抗MM治疗开始，血肌酐上升≥176.8μmol/L(2mg/dl)且与骨髓瘤相关;⑥血清M蛋白相关的高黏滞血症。
“生化复发”定义为符合以下条件中任意一项，且无骨髓瘤相关器官功能损害或症状：①血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值需≥5g/L);②尿M蛋白升高≥25%(升高绝对值需≥200mg/24h);③若血清和尿M蛋白无法检出，受累与非受累血清游离轻链差值增加≥25%(增加绝对值需>100mg/L);④骨髓浆细胞比例增加绝对值≥10%。
对于复发患者的治疗，明确治疗目标和治疗时机是关键。由于多线复发患者可不断累积突变，治疗难度也随之增加，因此，多线复发治疗以提高患者生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解，与之不同，首次复发患者的治疗目标是获得最大程度的缓解，以延长无进展生存期，恰当的治疗可使患者最大程度获益。
但并非所有患者在复发后即需立刻启动治疗，治疗时机应根据不同的复发形式和复发特征做出正确的选择。如果为临床复发，重新出现CRAB(血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病)现象或髓外病变或浆细胞白血病，则需即刻启动治疗。对于生化复发的患者，如果单克隆免疫球蛋白的增长速度符合侵袭性复发的标准，建议尽早启动治疗。对于M蛋白增长缓慢的生化复发患者，建议可先观察，每2~3个月评估1次，但也有临床试验证实此阶段早期干预可使患者获益。MRD由阴转阳的复发是否需要干预尚不明确，目前以观察为主，也可开展临床研究。
在治疗方案的选择上，该指南结合我国新药可及性对于不同药物耐药患者做出了明确建议(图2,3,4)。
*R：来那度胺，D：达雷妥尤单抗，P：泊马度胺，V：硼替佐米，K：卡非佐米，S：塞利尼索，d：地塞米松
图2 来那度胺耐药患者治疗建议
图3 硼替佐米耐药患者治疗建议
图4 来那度胺和硼替佐米双重耐药患者治疗建议
达雷妥尤单抗在我国已获批用于治疗不适合移植的初治MM患者，首次复发可能会出现蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和达雷妥尤单抗三重耐药情况。首次复发患者可选择新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米、新一代免疫调节剂泊马度胺和核输出蛋白抑制剂塞利尼索治疗。
两项大型III期临床研究POLLUX和CASTOR试验证实了以达雷妥尤单抗为基础的联合方案可为首次复发MM患者带来深度缓解和长期生存。POLLUX研究4,5结果显示，接受DRd和Rd治疗的首次复发患者，总缓解率(ORR)分别为93%和80%，完全缓解或更好的缓解(≥CR)率分别为59%和29%，微小残留病(MRD)阴性率分别为32%和10%，中位无进展生存期(PFS)分别为53.5个月和19.6个月，中位总生存期(OS)分别为77.8个月和57.7个月(图5)。DRd方案显著改善了首次复发患者的缓解率、缓解深度和生存预后。
图5 POLLUX研究结果
CASTOR研究6结果显示，DVd和Vd治疗组ORR分别为92%和74%，≥CR率分别为43%和15%，MRD阴性率分别为20%和3%，中位PFS分别为27.0个月和7.9个月(图6)，中位OS分别为未达到和47.0个月。与Vd方案相比，以达雷妥尤单抗为基础的DVd方案明显提高了首次复发MM患者的ORR、≥CR率和MRD阴性率，且可显著延长患者生存。
图6 CASTOR研究患者PFS
最新随访6年的CASTOR和POLLUX研究合并分析7结果显示，各亚组中含达雷妥尤单抗组较对照组均有PFS和OS获益，在首次复发患者亚组中，含达雷妥尤单抗组和对照组的中位PFS分别为36.4个月和11.4个月，中位OS分别为77.8个月和51.2个月。
总结
MM的进展由克隆演变驱动，随着治疗线数的增加，患者预后越来越差，61%的患者只能接受到2线治疗，38%的患者只能接收到3线治疗，首次复发的治疗尤为重要。