【EP947】CASSIOPEIA研究亚组分析：达雷妥尤单抗给“早期”NDMM患者带来更深缓解
CASSIOPEIA研究是一项多中心、开放性、随机对照的Ⅲ期临床研究，对比硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTd)与达雷妥尤单抗联合VTd(D-VTd)在适合移植NDMM患者中的疗效与安全性。本次EHA年会上的研究报告基于“SLiM-CRAB”诊断标准，将SLiM-only组与CRAB组进行了亚组分析。研究显示，无论在SLiM-only组还是在CRAB组联合达雷妥尤单抗的治疗组较对照组均有明显获益。1
图1 CASSIOPEIA研究设计
该研究中，CRAB亚组1004例，SLiM-only亚组81例。相比CRAB亚组，SLiM-only亚组患者的健康状况较好、风险状态较低。两组的ORR、sCR率、≥CR率，以及MRD阴性率相似，PFS也无明显差异(中位随访18.8个月)。
在CRAB亚组中，D-VTd组与VTd组的18个月PFS率分别为92%和84%，24个月PFS率为89%和76%。在SLiM-only组中，D-VTd组的sCR率、≥CR率及MRD-率皆优于VTd组(见下图)。
表1 CASSIOPEIA研究亚组缓解率、MRD阴性率、PFS
【EP928】D-KRd诱导+AHCT+MRD指导下的D-KRd巩固治疗方案，使NDMM患者获得深度缓解
NDMM患者接受D-KRd方案联合自体造血干细胞移植，达到连续MRD阴性后进入观察。在MRD指导的治疗下，NDMM患者能够达到更好的深度缓解和MRD阴性率(MRD<10-5和MRD<10-6)。2
该研究纳入了101例NDMM患者接受4周期的达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松(D-KRd)诱导治疗，序贯自体造血干细胞移植(AHCT)，并且在巩固治疗阶段根据MRD情况接受0、4或8个周期的D-KRd 巩固治疗。巩固治疗结束时，确认MRD-的患者转入MRD监测无治疗观察组(TREFOMS);未确认MRD-的患者使用来那度胺维持治疗。
研究显示，至第2周期诱导治疗结束时，所有患者均缓解;诱导结束后达到≥VGPR的患者比例为91%;完成移植后评估患者的CR率为92%。
诱导治疗后、AHCT后和最佳反应时的MRD-率(MRD<10-5)分别为42%、73%和82%，MRD<10-6率分别为28%，50%，和63%(见下图)。确认MRD-并进入TREFOMS组的患者(40例)均未发生进展或MRD转阳。
图2 D-KRd联合AHST方案的MRD阴性率
【EP1728】达到深度临床缓解、MRD阴性，能获得最佳的健康相关的生活质量
MAIA研究和ALCYONE研究中患者的生活质量分析，发现获得深度临床缓解、MRD阴性的患者，健康状态的恶化明显延迟，具有更好的生存质量。3
该研究采用了MAIA研究(D-Rd vs Rd)和ALCYONE研究(D-VMP vs VMP)的患者数据，分析了缓解程度、MRD状态对EORTC QLQ-C30量表及其单个指标恶化时间的影响。
结果显示，在不适合移植的NDMM患中，与SD的患者相比，达到临床缓解的患者，HRQoL(health related quality of life) 恶化/有症状的时间明显延迟，而且在多个指标(如整体健康状态恶化、疼痛、呼吸困难、认知功能等)中也观察到相同的结果。与MRD+患者相比，MRD-患者保持症状不恶化的时间明显更长(见下图)。
图3 MAIA和ALCYONE研究中不同缓解深度/MRD状态患者的生活质量恶化时间
在接受D-VMP、VMP治疗的患者中观察到，随着缓解程度的加深，整体健康状态下降的时间明显延迟。经达雷妥尤单抗治疗并获得MRD-可最大程度延迟疼痛加剧。
在D-VMP 和D-Rd治疗组中观察到，相比MRD+患者，MRD-患者能更久地保持呼吸困难不加重;与达到PR相比，达到sCR可显著延长无呼吸困难的时间。
【EP933】NDMM预后相关因素及评分系统，助力NDMM的预后评估
该研究通过5项独立预后因素ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、LDH建立了一个新的预后评分系统，分为低危，低中危，中高危和高危，对NDMM患者预后有提示意义。4
该研究收集了在HARMONY平台上注册过的14项NDMM患者的临床研究数据(1258例有风险特征分析完整数据的患者)，旨在开发出改良的NDMM预后评分系统。
研究者选取了5项与疾病有关的OS独立预测因素[ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、高LDH]建立了新的评分系统(见下图)。
表2 预后风险评分系统
#p#分页标题#e#四个风险组Low、Low-Intermediate、Intermediate-High、High的OS和PFS存在显著差异，中位OS分别为未达到、91.7个月、63.8个月和32.2个月;中位PFS分别为62.5个月、38.7个月、27个月和18.2个月。
该评分系统的新风险分层在NDMM患者中具有评估预后价值。
专家点评
近年来随着新药的不断研发，MM的治疗获得了显著进展，其中靶向CD38的免疫治疗更是为MM患者带来了新的希望。
CASSIOPEIA研究已经证明了，在VTd方案中加入达雷妥尤单抗可改善适合移植NDMM的治疗缓解深度，包括高危亚组的MRD阴性率。本次EHA上的CASSIOPEIA研究又公布了SLiM-CRAB亚组结果。中国多发性骨髓瘤诊治指南2020年修订版5强调MM要尽早治疗，指出“SLiM”也应启动治疗。本次EHA结果显示，D-VTd 方案可提高SLiM-only患者的sCR、≥CR率及MRD阴性率，该研究结果又增加了D-VTd方案的适应人群，将其治疗“前移”。
达雷妥尤单抗联合KRd方案诱导治疗—自体移植—巩固治疗是可行的，更多患者能够获得更深的缓解。而且该研究的D-KRd巩固治疗是根据MRD情况指导的，这种以MRD为驱动的MM治疗可能为未来骨髓瘤的治疗带来更多获益。
而本次EHA上有研究还发现缓解深度、MRD与NDMM患者的生活质量密切相关，达到MRD阴性并且获得最深临床缓解可以给患者生活质量带来最大的改善。这表示，深度缓解能给MM患者同时带来短期、长期的获益，也进一步肯定了MRD作为大多数MM患者疗效评估的价值。
预后风险分层治疗是MM未来的发展方向。本次EHA公布的新评分系统在R-ISS评分系统基础上进行了调整更新，纳入ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、LDH等因素作为评分指标，改善了NDMM的风险分级。而且该评分系统为加性评分系统，更方便未来增加新的预后变量。期待该评分系统的队列研究结果，进一步完善NDMM的精准治疗策略。
自2019年7月达雷妥尤单抗在中国成功上市至今，我们中心应用了不少MM患者，其中也不乏一些NDMM患者，感触颇深。结合这次EHA上公布的这些研究，我深刻感受到，达雷妥尤单抗联合其他标准治疗方案(如VTd、KRd)不仅可显著改善适合移植NDMM患者的缓解深度，同时对于各亚组人群(如高危，仅有SLiM表现等)也有显著获益。另外，在NDMM的患者全程治疗中，这次公布的重磅研究也提示我们，MRD驱动的MM治疗以及预后风险评估等为我们精准化治疗提供了更明确的方向。我相信，MM免疫治疗、MRD驱动的MM治疗、NDMM精准化个体治疗的时代正在到来。