年来，多发性骨髓瘤(MM)新的靶向治疗药物层出不穷，明显提升患者治疗缓解率并延长生存，但药物相关不良反应需引起重视。
近期，《Leukemia》杂志发表了题为“多发性骨髓瘤新药物不良反应的预防和处理：欧洲骨髓瘤工作组共识”的文章。
MM治疗药物汇总：
免疫调节剂：沙利度胺，来那度胺，泊马度胺
蛋白酶体抑制：硼替佐米，卡非佐米，伊沙佐米
HDAC抑制剂：Farydak(Panobinostat)
单抗类：Elotuzumab(SLAMF7单抗)，Daraumumab(CD38单抗)
MM治疗药物的主要不良反应
– 沙利度胺
作为一代免疫调节剂，沙利度胺(T)已经逐渐退出MM治疗。但是由于其价格低廉，仍然在亚洲、南美和东欧部分国家应用，中国骨髓瘤治疗建议也推荐沙利度胺作为化疗组合之一。
沙利度胺不良反应的发生率和严重程度与剂量和药物持续时间相关。主要有：嗜睡、便秘、神经病变、皮疹、心脏事件和静脉血栓栓塞，尤其在复发/难治患者中，剂量>200mg/天，毒副反应发生率明显升高。
患者需要监测血栓栓塞、周围神经病变、心动过缓/心律失常/晕厥、血细胞减少等。
– 来那度胺
来那度胺不良反应与沙利度胺相似，神经毒性、便秘和嗜睡相对少见，而血液学毒性加重。
RD方案(来那度胺+地塞米松)的标准化疗后有28%的患者出现3级以上中心粒细胞减少，8%患者出现3级以上血小板减少，其余常见的严重不良反应包括：感染(5%)，疲劳(9%)，心脏毒性(7%)，静脉血栓(6%)，长期应用来那度胺的患者可能出现慢性腹泻症状。
– 泊马度胺
常见的严重不良反应是血液学毒性：中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。其余的不良反应包括感染、疲劳、发热、浮肿和静脉栓塞，而周围神经病变通常并不严重。
需要注意的是，一旦患者发生3级以上中性粒细胞减少或者血小板减少，后续治疗中需要调整泊马度胺的剂量。
– 硼替佐米
常见的不良反应是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、周围神经病变、带状疱疹、胃肠道反应、腹泻和便秘交替、疲劳和感觉异常、皮疹和肌痛等等。
一旦发生严重血液学毒性及周围神经病变，则需调整硼替佐米和剂量。同时建议用抗病毒药物预防治疗过程中的病毒感染。
在整个治疗期间应监测患者的病毒再激活、周围神经病变、胃肠道反应、进行性多灶性脑白质病变、低血压、可逆性脑病综合征、心力衰竭和肺部感染情况。
– 卡非佐米
卡非佐米通常耐受性良好。最常见的不良反应为贫血、疲劳、腹泻、血小板减少、感染和浮肿。
罕见但可危及生命的严重不良反应包括心脏毒性、肺毒性、急性肾功能衰竭、肿瘤溶解综合征、脑病、血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)。既往有心脏疾病的患者更容易在治疗中出现心脏毒性和呼吸窘迫。一旦患者出现严重血液毒性、危及生命的非血液学毒性或者肾功能受损，则需要调整药物剂量。
患者需要监测血压波动、肾功能、肺部情况、腹泻、肿瘤溶解综合征以及血液毒性。
– 伊沙佐米
伊沙佐米用药经验尚有限，最常见的不良反应是血液学毒性、胃肠道反应、皮肤浮肿、周围神经病变和肝功能异常。
一旦发现3级以上血液学毒性、皮疹、周围神经病变时，需要调整药物剂量。
患者应监测血象、胃肠道症状、干眼症和结膜炎等。
– HDAC抑制剂Panobinostat
常用方案是与硼替佐米和地塞米松联合用药(PANO-VD方案)，不良事件包括血细胞减少(血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少)，非血液学毒性有腹泻，偶尔会导致营养不良，电解质失衡并影响肾功能，疲劳、食欲下降、浮肿和胃肠道反应也可出现。
建议与硼替佐米联合用药时，硼替佐米采用皮下给药的方式以减少叠加周围神经病变。
当患者出现严重血液学毒性、重度腹泻和肝功能受损时调整药物剂量。
患者应监测腹泻、感染、心脏毒性、血液毒性、血电解质水平、肝功能和甲状腺功能。
– Elotuzumab(SLAMF7单抗)
Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合方案已被批准治疗复发/难治性MM，并且也将有可能成为新诊断MM患者的治疗选择。
联合用药的不良反应最多见的是输液相关反应，发生率约为10%(大部分为轻症患者)，其余不良事件包括疲劳、周围神经病变、便秘和腹泻、感染、食欲减退等等。#p#分页标题#e#
Elotuzumab是一种人源化IgG单抗，最严重的不良反应是感染， 患者应监测输液反应、感染和肝毒性。
– Daraumumab(CD38单抗)
和SLAMF7单抗一样，最常见的不良反应是输液反应，发生率约占50%(大部分轻微，为1级-2级反应)，95%的输液反应发生在第一次用药。其他常见的不良反应包括血液毒性、肺炎、乏力恶心和肌肉酸痛等等。
CD38单抗可以干扰血清学试验，导致间接抗人球蛋白试验假阳性结果。同时因为药物是IgG型单抗，可以干扰IgG型M蛋白，也可以与CD38阳性骨髓瘤细胞结合，影响微小残留病灶的评估(假阴性)。
应监测患者的输液反应、感染症状和血液毒性反应。
靶向药物不良反应的应对策略
– 血栓
血栓常常发生在治疗初期、疾病控制不佳或者复发阶段，当疾病控制良好和缓解期较少发生。
免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)，特别与地塞米松和其他药物联合使用，如卡非佐米、促红细胞生成素、阿霉素血栓事件发生率明显增多。
患者相关因素：
· 肥胖
· 既往血栓病史
· 中心静脉置管或起搏器
· 基础疾病：糖尿病/感染/冠心病/肾病
· 遗传性血栓症或者凝血功能异常
· 外科手术后
骨髓瘤相关因素：
· 疾病控制不佳
· 高粘滞血症
· 促红细胞生成素
· 免疫调节剂
· 大剂量激素/阿霉素及联合化疗
治疗方案：
· 阿司匹林
· 低分子肝素
· 华法令
– 周围神经病变
引起周围神经病变的药物主要有沙利度胺、硼替佐米和HDAC抑制剂。
沙利度胺导致的神经损害与药物剂量、药物应用时间和个体差异有关，主要影响到感觉神经，患者手足麻木并感觉异常(手套/袜套感)，有时不可逆。
硼替佐米同样主要是感觉异常和肢端麻木，以下肢突出，表现为脚趾和脚底尖锐、灼痛。自主神经损害时可出现体位性低血压和胃排空延迟。严重的运动神经病变少见。
根据药物说明书，硼替佐米导致的周围神经病变的药物剂量调整甚至停药有明确方案。同时，皮下给药可以降低周围神经病变的发生，而并不影响其疗效，已经逐步成为首选的给药方式。建议在整个治疗期间监测神经病变。
– 感染的预防和治疗
病毒
所有患者均有病毒感染风险，硼替佐米等蛋白酶体抑制，大剂量地塞米松和自体干细胞移植可抑制T细胞功能，导致潜伏病毒激活。
疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒，预防：治疗期间及中性粒细胞减少期，自体造血干细胞移植期;治疗：阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦。
硼替佐米治疗后带状疱疹感染发生率为3—13%，建议预防性应用抗病毒药物，当带状疱疹发作时，应中断抗骨髓瘤治疗，待症状缓解后继续化疗，但有病毒再次激活的风险。
巨细胞病毒(CMV)感染，MM通常不推荐CMV预防用药，但在某些高危患者可考虑预防用药。一旦发生CMV感染，选用静脉注射更昔洛韦，如出现耐药，可使用膦甲酸钠和西多福韦治疗。
疫苗接种
建议患者接种流感疫苗、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗。
细菌和真菌
细菌感染的风险显著高于正常人群，例如，持续RD(来那度胺+地塞米松)治疗的患者有29%出现3级以上感染。尤其是初始患者、疾病活动、既往有感染病史和老年虚弱患者感染的风险明显增高。建议针对高危患者可使用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、阿莫西林或喹诺酮类抗生素预防感染。
丙种球蛋白可明显降低重症感染及脓毒症的发生，但对总生存率无明显影响，因此建议对于既往有感染病史或者正在经历重症感染的患者应用丙球球蛋白。
– 皮疹
沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和伊沙佐米可出现皮疹。
对于局限性皮疹，推荐使用抗组胺药或局部类固醇激素;在轻度但广泛皮疹，应考虑短疗程的低剂量泼尼松;对于2级或3级皮疹患者，应暂停治疗、待皮疹控制后继续用药;重症皮疹，如Steven–Johnson综合征罕见，但一旦发生，永久禁用药物。
既往应用沙利度胺出现明显皮疹的患者，尽量避免使用来那度胺，或者从小剂量开始的脱敏方案(6周内逐步增加剂量至10mg/天)。对于伊沙佐米联合来那度胺方案出现2级以上皮疹的患者，建议保留伊沙佐米、停用来那度胺至皮疹症状改善。#p#分页标题#e#
– 腹泻
腹泻是常见不良反应，多出现在应用硼替佐米、来那度胺和泊马度胺之后。
来那度胺短期用药一般不出现腹泻症状，但长期服用后可出现胆酸吸收不良综合征，其原因是肠粘膜受损导致，可严重影响患者生活质量。可通过减少脂肪摄入(20%总热量)或口服盐酸考来维仑片改善。
HDAC抑制剂Panobinostat也有胃肠道副作用，40%患者可出现腹泻症状。可以应用止泻药物和补液治疗。
– 肾毒性
来那度胺和伊沙佐米根据不同肾损害程度，需要调整药物剂量。
– 心血管毒性
免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂均有心脏毒性报道。
卡非佐米的心脏毒性包括有药物相关高血压，其确切机制尚未阐明，可能与内皮细胞损害相关，少数患者可出现左室射血分数下降，一般为可逆性。
在高龄(>75岁)和既往有心脏病史的患者中发生率明显升高，因此这部分患者在应用卡非佐米之前需要评估风险及获益，同时，在应用卡非佐米之前，需要严格控制血压平稳，并延长输液时间，调整起始剂量从小剂量开始用药，一旦出现3级以上严重心脏毒性需立即停药。
– 输液反应
主要发生在2种单抗，虽然Elotuzumab和 Daratumumab均为人源化IgG单抗，也可导致输液反应，尤其在初次给药。
建议采取预防措施，在Elotuzumab单抗治疗前45分钟-90分钟，予以地塞米松(8mg，iv)，苯海拉明(25-50mg口服或静脉注射)，雷尼替丁和对乙酰氨基酚。
在Daratumumab单抗输注前1小时应使用类似的预防方案：100mg 甲基强的松龙，退热药、口服或静脉注射抗组胺等等。所有患者均应在输注后2天内给予20mg甲基强的松龙。
既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者应用Daratumumab单抗需要采取特殊的预防措施：10mg孟鲁司特，口服白三烯受体拮抗剂。用药前30分钟及输液后应用支气管扩张剂和糖皮质激素雾化治疗。而重症COPD患者应避免Daratumumab单抗治疗。
– 致畸性
靶向药物均有一定胚胎毒性，特别是免疫调节剂，治疗前须排除妊娠，患者需要了解药物的致畸风险并采用适当避孕措施。