苯达莫司汀除了在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中广泛应用，并展现出良好的疗效和安全性外，其在霍奇金淋巴瘤(HL)和T细胞淋巴瘤中持续探索，基于丰富的循证依据获得了国内外权威指南一致推荐。用数据说话第九期聚焦苯达莫司汀在复发难治性HL(R/R HL)和外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的应用，并对相关研究进行解读，以飨读者。
重点内容：
对于R/R HL患者，大剂量化疗+ASCT作为首选方案，获得治愈的患者比例仅为40~50%。2023版国内外指南基于苯达莫司汀联合方案可提高ORR，并延长PFS和OS，均推荐苯达莫司汀联合方案作为R/R HL挽救方案：
➤I/II期临床研究(2018)：B+BV方案治疗R/R HL的II期研究中，ORR达78%，mPFS为7.5个月，mOS未达到;
➤I/II期开放标签研究(2018)：B+BV方案作为原发性难治或首次复发cHL患者首选的挽救性疗法，ORR达92.5%，CR率达73.6%，3年PFS率和OS率分别为67.16%和92%;
➤意大利II期临床研究(2019)：B+BV方案用于R/R HL的首次挽救治疗，ORR达84.2%，CMR为78.9%，3年PFS率和OS率分别为67.3%和88.1%;
➤意大利真实世界研究(2020)：B+BV方案作为原发难治或首次复发HL患者ASCT前的挽救治疗，ORR为92.6%，CR率为70.7%，ASCT治疗后，2年PFS率为62%，2年OS率为93%;
➤回顾性观察研究(2017)：ASCT治疗后复发，苯达莫司汀120mg/m2+BV方案治疗的ORR和CR率均达100%;
➤真实世界研究(2022)：ASCT治疗后复发，B+BV治疗的ORR为85%，CR率为68.9%，mPFS为26个月，mOS未达到;
CheckMate 744研究：纳武利尤单抗+B+BV进一步提高CMR，从59%至82%;1年PFS率为91%;
➤前瞻性临床研究(2020)：纳武利尤单抗+B治疗武利尤单抗单药治疗失败cHL患者，ORR达87%，2年OS率为96.7%;
➤回顾性研究(2021)：BGD方案治疗R/R HL，ORR为80.4%，mPFS为21个月，mOS未达到。
PTCL总体预后差，5年生存率约30%，亟需有效方案改善患者生存结局。2023版CSCO指南和NCCN指南均推荐苯达莫司汀用于R/R PTCL治疗：
➤BENTLY研究：苯达莫司汀单药治疗R/R PTCL，ORR达50%，CR率为28%，mPFS为3.63个月，mOS为6.27个月;
➤II期研究(2019)：BCD方案治疗R/R PTCL，ORR达54%;AITL患者亚组中,ORR达100%;适合ASCT的患者亚组中，CR率为100%。
ASCT后R/R HL患者治愈比例为40-50%，苯达莫司汀联合方案治疗ORR≥78%，生存期得以改善
ASCT为R/R HL患者的首选，但获得治愈的患者比例为40-50%
HL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，起源于生发中心的B 淋巴细胞肿瘤，约占淋巴瘤的10%，分为经典型HL(cHL)和结节性淋巴瘤细胞为主型HL(NLPHL)两大类型，分别占HL的90%和10%。我国HL发病年龄较小，发病年龄多在30岁~40岁，90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等1。
HL是少数可治愈且治愈率较高的恶性肿瘤之一，约80%的HL患者能够治愈，但仍有10%早期预后良好和30%早期预后不良及晚期 HL 患者经标准一线治疗后不能达到完全缓解或缓解后很快复发。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)为R/R HL的首选治疗方案，但仅40%~50%患者可获得治愈，其余无法获得治愈患者的治疗依旧是研究的难点及重点2,3,4。
苯达莫司汀联合方案用于R/R HL获权威指南一致推荐
2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南更新推荐纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV方案作为R/R HL挽救治疗方案5。2023年V2版NCCN临床实践指南亦推荐苯达莫司汀单药或联合方案作为R/R HL的挽救治疗方案6。
表1. CSCO和NCCN指南对R/R cHL治疗方案的推荐
表2. 2022中国HL诊疗指南对于R/R cHL治疗方案的推荐
B+BV可作为R/R HL患者的有效挽救性方案，带来高缓解率，并延长PFS和OS8：
一项2018年发表于《Lancet Oncol》杂志(IF：51.1)的国际、多中心、单臂、I-II期临床研究，纳入65例患者，其中64例为R/R HL患者，予以B+BV方案治疗。研究结果显示，II期研究中，ORR达到78%，完全缓解(CR)率为43%;中位无进展生存期(mPFS)为7.5个月，中位总生存期(mOS)未达到;2年PFS率为62%，1年OS率和2年OS率分别为86%和82%8。
B+BV方案作为原发性难治及首次复发cHL患者首选的挽救性疗法，具有高度活性且毒性可控9,10：
一项2018年发表于《Blood》杂志(IF：20.3)的单臂、I/II期开放标签研究，纳入55例原发性难治或首次复发cHL患者，并予以B+BV方案进行挽救治疗。研究结果显示，患者接受中位2周期(21天为1周期)的联合治疗，ORR为92.5%，其中73.6%患者达到CR，难治性及复发性患者CR率分别为64.3%和84%。中位随访20.9个月，在接受移植治疗及总体人群中，2年PFS率分别为69.8%和62.6%，3年PFS率为60.3%及67.1%，2年OS率为94.9%及94.2%，3年OS率均为92%9。
一项发表于2019年《Blood Cancer J》杂志(IF：12.8)的意大利单臂、多中心、II期研究纳入40例原发性难治或首次复发HL患者，予以B+BV方案进行首次挽救治疗。研究结果显示，经≥4周期联合治疗后，所有患者ORR达84.2%，其中78.9%获得完全代谢缓解(CMR)，原发性难治HL患者ORR为75%，CMR为65%，复发 HL患者ORR为94.4%，CMR为100%。中位随访23个月，患者1年和3年PFS率为78.9%和67.3%，1年和3年OS率分别为100%和88.1%。治疗期间仅3例患者发生IV级中性粒细胞减少，并在1周内消退，无IV级血液外毒性报告，毒性可控10。
B+BV方案可为ASCT前和ASCT治疗失败的R/R HL患者带来良好的疗效，且可作为第二次自体或异体移植桥接治疗，ORR可达82%-100%，安全性可耐受11,12,13：
一项发表于2020年《Ann Hematol》杂志(IF：3.5)的意大利全国性、多中心、真实世界回顾性分析，评估B+BV方案作为原发难治或首次复发HL患者ASCT前的挽救治疗的疗效和安全性。结果显示，经中位3周期的联合治疗后，R/R HL患者ORR为92.6%，其中70.7%获得CR。ASCT治疗后，患者2年PFS率为62%，2年OS率为93%。所有级别不良事件发生率为58.5%，无IV级不良事件报道，毒性可控11。
一项2017年发表于《Blood》杂志(IF：20.3)的回顾性观察研究，纳入32例ASCT失败后接受挽救治疗的R/R HL患者，旨在评估：A组(n=10;苯达莫司汀90 mg/m2+DHAP)、B组(n=11;BV单药)、C组(n=11;苯达莫司汀120mg/m2+BV)的疗效及安全性。研究结果显示：A组ORR和CR率均为40%;B组ORR为63.6%，CR率为45%;C组ORR为100%，11例患者达到CR后进行移植(二次ASCT，6例;单倍体异基因造血干细胞移植，5例)，且所有患者在中位随访33.4个月时间内获得持续CR12。
一项2022年发表于《J Chemother》杂志(IF：1.8)的真实世界回顾性研究，评估B+BV治疗ASCT后复发cHL患者(n=61例)的缓解率、生存率及毒性。研究结果显示，中位治疗4个周期，ORR为85%，其中68.9%患者达到CR;中位随访14个月， mPFS为26个月，mOS未达到;2年PFS率为60%，1年和2年OS率分别为85%和72%13。
CheckMate 744研究显示纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV方案可进一步提高R/R cHL患者CMR，是R/R cHL患者的有效治疗选择。基于此研究，2023版CSCO淋巴瘤诊疗治疗新增推荐纳武利尤单抗+苯达莫司汀+BV作为R/R cHL的挽救治疗方案14：
CheckMate 744研究是一项针对儿童及青年人(5-30岁)R/R HL的国际性、开放标签、多中心，II期研究，结果显示：在至少 15.6 个月的随访中，43例患者接受了4个诱导周期治疗，其中 11例患者接受了B+BV强化治疗，最终有41例(95%)患者接受ASCT。4周期纳武利尤单抗+BV诱导后CMR率为59%，2周期B+BV强化治疗后，患者CMR达82%;巩固治疗前任何时间的CMR可达94%;ORR为100%。1年PFS率为91%14。
纳武利尤单抗+苯达莫司汀可作为纳武利尤单抗单药治疗失败cHL患者的挽救治疗方案，带来高ORR，并延长患者生存期，有为cHL患者实现长期缓解的潜力15：
一项2020年发表于《HemaSphere》杂志(IF：8.3)的单中心、前瞻性临床研究纳入30例纳武利尤单抗单药治疗失败的cHL患者，予以纳武利尤单抗+苯达莫司汀方案。研究发现，接受联合治疗3个周期后，ORR达87%，其中CR率为57%;中位随访25个月，mPFS为10.2个月，中位DOR为6.6个月，2年OS率为96.7%15。
BGD方案可为R/R HL患者带来高ORR，延长生存期，且毒性可控，安全性良好，是R/R HL高效且可耐受的挽救治疗方案16：
一项2021年发表于《Ann Hematol》杂志(IF：3.5)的多中心、回顾性研究(n=92)发现，R/R cHL患者接受中位4周期BGD治疗后，ORR为80.4%，其中CR为55.4%;中位随访18个月，mPFS为21个月，mOS未达到，2年PFS率为44.5%，2年OS率为75%16。
PTCL预后亟需改善，苯达莫司汀单药或联合方案治疗ORR率≥50%
PTCL总体预后差，5年生存率约30%
PTCL是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，约占NHL的15~22%，包括PTCL-非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤(AITL)、ALK阳性/阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等多种亚型，异质性高，预后极差。与侵袭性B细胞淋巴瘤相比，PTCL对于传统CHOP方案疗效差，且R/R PTCL患者目前尚无标准治疗方案，PTCL患者5年生存率约30%1，亟需有效治疗方案提高缓解率，延长生存结局。
苯达莫司汀用于R/R PTCL获国内外权威指南重磅推荐
苯达莫司汀联合方案获国内外权威指南一致推荐用于R/R PTCL的治疗，2023版CSCO指南I级推荐：苯达莫司汀单药治疗无论是否符合移植条件的R/R PTCL5。2023年V2版NCCN-T细胞淋巴瘤指南不仅推荐苯达莫司汀单药治疗R/R PTCL，还将苯达莫司汀单药推荐用于PTCL所有分型的初始姑息治疗17。
表3. CSCO和NCCN指南对R/R PTCL治疗方案的推荐
BENTLY研究发现，苯达莫司汀单药用于R/R PTCL的疗效不受年龄和既往治疗影响，可实现高缓解率，改善生存结局18：
BENTLY研究是一项前瞻性、开放标签、II期研究，纳入60例R/R PTCL患者接受苯达莫司汀单药治疗。研究结果显示，患者接受6个周期苯达莫司汀治疗后，ORR达50%，CR率为28%;mPFS为3.63个月，mDOR为3.5个月，mOS为6.27个月18。
BCD方案用于R/R PTCL患者可提高缓解率，且毒性可接受，是R/R PTCL有效的挽救治疗方案。对于血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)和适合ASCT的患者，BCD方案可带来更高的缓解率19：
一项2019年发表于《Leuk Lymphoma》杂志(IF：2.6)的多中心 、II期研究发现，R/R PTCL患者接受2个周期BCD方案治疗后，ORR达54%，其中29%患者获得CR。在AITL患者亚组中，ORR达100%，CR率达57%;在适合ASCT的患者亚组中，CR率达100%。随访观察20.5个月，mPFS为4.4个月，mOS未达到19。
天戴其苍，地履其黄;纵有千古，横有八荒;前途似海，来日方长。基于丰富的循证依据，苯达莫司汀成为了治疗HL和PTCL强有力的武器，为患者带来了更高缓解率，以及更长的生存期。期待苯达莫司汀不止探索的步伐，为淋巴瘤患者带来更多治疗选择，向着治愈的曙光前行!
*B：苯达莫司汀;BV：维布妥昔单抗;BGD：苯达莫司汀+吉西他滨+地塞米松;BCD：苯达莫司汀、卡铂和地塞米松